方法学

Robertium 如何从生物医学文献中发现药物再利用候选

Robertium 阅读同行评议论文，提取关于药物、基因与疾病的结构化论断，构建知识图谱，并运用 Swanson ABC 模型发现非显见的跨领域再利用候选。流程开源且可复现——每个组件都在下文记录。

机器辅助翻译，待校对。

流程概览

该流程在十个治疗领域端到端运行。每个阶段都可独立复现：相同输入，相同输出。下面的数字反映当前语料库。

开放数据源

Robertium 仅使用开放获取的生物医学文献。没有付费墙论文，没有商业数据集。每个来源都对任何人免费可得。

  • OpenAlex——主要语料来源。为标注了相关生物医学概念的论文获取元数据、摘要与 DOI。我们使用 OpenAlex 的 concept ID（例如 C2780596555 表示 ALS）来获取每种疾病 5,000–10,000 篇论文的聚焦领域语料。
  • PubTator (NCBI)——生物医学实体标注器。过滤掉没有识别出生物医学实体（基因、化合物、疾病）的论文。典型通过率：每个领域 50–80%。
  • 自研论断提取器——基于现代 instruction-tuned LLM，使用结构化 YAML 提示词。提取三元组（主语、谓语、宾语），带实体类型、极性与置信分数。

结构化论断提取

每篇摘要都由一个 LLM 处理，使用受控词表：18 个谓词（inhibits、downregulates、associated_with、sensitizes_to 等）与 10 种实体类型（drug、gene、protein、pathway、phenotype、disease、biomarker、organism、cell_type、technique）。模型返回经严格模式校验的 JSON。

提取论断示例
{
  "subject": "verteporfin",
  "subject_type": "drug",
  "predicate": "downregulates",
  "object": "EGFR",
  "object_type": "gene",
  "context": "EGFR-mutant glioblastoma",
  "polarity": "positive",
  "confidence": 0.85
}

在当前语料库的 167,145 篇论文中，对每篇通过 L1 生物医学相关性过滤的摘要，我们平均提取 3.0 条论断。合计：十个治疗领域共 270,791 条结构化论断。所有论断都链接到来源 PMID 以便核验。

知识图谱

论断被导入 Kuzu 图数据库。每个唯一实体成为一个节点；每条论断成为一条以谓词为标签的边。在多个领域被提及的实体在词面层级合并（计划升级为基于 UMLS 的归一化）。

160,955
唯一
实体
270,791
论断
边

正是这张共享图谱使跨领域假说发现成为可能——一个同时参与胶质母细胞瘤与癫痫的蛋白，在两种文献之间架起桥梁。

Swanson ABC 再利用模型

为发现药物再利用候选，我们应用 Don R. Swanson 的基于文献的发现（LBD）模型。若存在媒介 B，使得 A 作用于 B 且 B 与 C 关联，但 A 与 C 在文献中没有直接共现，则药物 A 可被再利用于疾病 C。

A（药物） --[affects]--> B（媒介） --[associated_with]--> C（疾病）
直接 A → C：0 篇论文（新颖）
经 B 间接：来自多篇论文的证据链

Robertium 目前浮现的假说满足：

  • 直接 A→C 证据为零或极少
  • A→B 与 B→C 各自至少有一篇同行评议论文支持
  • 媒介 B 是有意义的生物实体（基因、蛋白、通路）

每条假说以 A→B 与 B→C 证据计数的对数组合打分，并对多证据链给予加成。

新颖性过滤

Robertium 对其浮现的假说施加严格的新颖性约束。任何「药物 → 结果」连接已在多于一篇论文中作为直接论断出现的候选都会被过滤掉（max_direct_evidence = 1，见 src/robertium/graph/repurposing.py:192）。这不是可调参数——这是 Swanson 1986 关于基于文献的隐藏发现的前提。

因此 /hypotheses 上的目录明确排除了最知名的药物再利用：ketamine → 难治性抑郁、metformin → 阿尔茨海默病、valproate → 双相情感障碍，以及其他「药物 → 结果」链接在数十年临床研究中已积累直接引用链的案例。这些案例在构建时即被过滤。

你看到的反而是已发表文献尚未通过直接引用明示的连接——「药物 → 媒介 → 结果」链，其两半位于彼此很少互引的不同文献池中。这正是 Robertium 的价值主张：新颖性的精确，而非对已知再利用的复现。关于在 50 个经验证的历史再利用上对这一取向的实证检验，见 /benchmark。

跨领域发现

ABC 模型最强大的应用出现在多个疾病领域共享同一张图谱时。在胶质母细胞瘤中研究的药物，可能与胰腺癌文献共享一个分子靶点——指向一个任何单领域文献综述都不会浮现的非显见再利用机会。

osimertinib（胶质母细胞瘤文献） --[inhibits]--> EGFR（蛋白）
 --[associated_with]--> pancreatic ductal adenocarcinoma

Osimertinib 是 FDA 批准的第三代 EGFR 抑制剂，用于非小细胞肺癌，并常被作为胶质母细胞瘤候选研究。EGFR 是胰腺导管腺癌中已确立的致癌驱动因子。这两种文献很少重叠；Robertium 通过共享媒介自动浮现该连接。osimertinib 与 PDAC 的直接共现：零。间接链：3 + 2 篇支持论文，推广级评分 0.373。

跨领域编排器分析十个治疗领域（胶质母细胞瘤、癫痫、ALS、阿尔茨海默病、胰腺癌、重性抑郁障碍、多发性硬化、2 型糖尿病、类风湿关节炎、炎症性肠病）上的全部 90 个有向对。原始输出：24,285 条候选假说。在按特异性媒介过滤后——通用炎症细胞因子（TNF-α、IL-6、NF-κB）与琐碎通路术语（inflammation、cell death、autophagy）被排除——并经过干净的药物词表（植物提取物、未定义的纳米制剂被排除），以及将 279 个表述重复折叠为其规范条目之后，1,618 条假说通过推广质量标准，其中 197 条评为高置信，1,421 条评为中置信。高置信层的其他示例包括 metformin → α-synuclein → 帕金森病（经 ALS–阿尔茨海默媒介链浮现的神经保护候选）与 Riluzole → MMP-9 → 癫痫（一种 ALS 药物经基质金属蛋白酶信号架桥进入癫痫文献）。

验证增强

每条推广质量假说都用两个外部信号加以增强，使研究者立刻能判断面对的是哪种候选。

  • 临床试验状态（通过公开的 ClinicalTrials.gov v2 API）。对每个药物–结果对，我们运行查询并将结果归入 active、completed、preclinical_only、none 或 unknown（当药物名为组合、标识符或以其他方式无法检索时）。当存在试验时，从假说的展开视图链接前三个 NCT ID。
  • 文献状态（通过 PubMed E-utilities）。每条假说发起两个查询：直接共现 "{drug}"[tiab] AND "{outcome}"[tiab] 以及限定为 repurposing/treatment/therapy 的同一查询。结果归入 reproduces_known（≥5 条再利用式提及）、partial_evidence、novel_signal（无再利用提及且不超过两条共现）或 unknown。

这让目录能把复现已知关联的假说（对方法学的合理性检验）与真正值得研究的新颖信号区分开来。新颖信号 + 无临床试验 的组合是最有用的起点：这些是 Robertium 浮现、而似乎还无人跟进的候选。

增强受速率限制（ClinicalTrials.gov 为 5 次/秒，无 API 密钥时 PubMed 约 2.5 次/秒），具备幂等性，且仅对推广质量假说运行。

Robertium 不是什么

校准期望与描述能力同样重要。明确这个工具提供什么、不提供什么：

  • 不替代系统综述。Robertium 浮现值得研究的候选；对任何具体假说的严格评估仍需人工文献综述、专家评估与一手来源核验。
  • 不是临床决策工具。生成的假说描述潜在的生物学连接，而非治疗建议。它们未经实验验证，不得影响患者诊疗。
  • 假说是起点，而非结论。高分意味着证据链在已发表文献中有充分支撑，而非该药物对所提适应症有效。许多高分链将被证明是共现、冗余证据或已知关联的产物。
  • 并非默认新颖。某些浮现的假说（例如 metformin 的神经保护作用，或丙戊酸作为 HDAC 抑制剂）在文献中已充分确立。Robertium 复现已知的跨领域桥梁以作合理性检验；新颖性评估需要领域专长。
  • 不替代一手文献。每条假说都链接到来源 PMID；阅读论文本身、评估研究设计与判断生物学合理性的责任在研究者。

我们如此明确，是因为工具的价值取决于校准的期望——Robertium 帮你更快找到候选，而非替代评估它们的工作。

质量与局限

Robertium 是研究基础设施，而非临床决策工具。生成的假说需要专家评审与实验验证。已知局限：

  • 实体解析。词面合并意味着「EGFR」与「Epidermal Growth Factor Receptor」在当前图谱中仍是不同节点。计划进行基于 UMLS 的归一化。
  • 提取噪声。LLM 偶尔会把次要提及当作主要论断提取（例如对照组药物而非研究药物）。精确率尚未系统评估；对高分假说的人工抽查表明多数捕捉到了有意义的药物–靶点关系，但严格的精确率/召回率测量计划与首个预印本一同进行。
  • 媒介与药物词表过滤。假说排序现纳入媒介特异性过滤，排除通用炎症细胞因子（TNF-α、IL-6、NF-κB）与琐碎通路媒介（inflammation、cell death、autophagy），并加上去除植物提取物与未定义纳米制剂的药物词表过滤。完整逻辑见公共仓库中的 classify_outreach_quality.py。
  • 自验证扩展（2026 年 5 月）。对前 20 条高置信假说的人工评审发现若干类不可作为再利用候选的药物名，已加入排除集：PET 显像示踪剂（如 PBB3、18F-PI-2620）、生物样本（如 ALS-CSF）、外科或器械干预（如脑深部刺激、聚焦超声）、无获批通用名的药企内部研究代号（如 WSD-0922、ABBV-221）、含糊的天然产物混合物（如「active components」、以斜杠拼接的组合），以及以希腊字母或 LIR/TP53INP 式标识符命名的肽段构建体。这些类别的药物是文献中的有效提及，但并非研究者可以再利用的对象，因此排除它们能提升其余目录的质量。
  • 直接 A→C 过滤是启发式的。若共现是偶然的，带有一次直接共现的假说仍可能是新颖的。我们浮现这些假说但不自动排除。

我们公开记录这些局限。方法学改进在公开进行——见 GitHub 上的当前 issue。

可复现性

Robertium 是采用 MIT 许可证的开源项目。完整流程在 GitHub 上：

  • 源代码——github.com/routewise96/robertium
  • 配置文件——每个领域的 YAML 配置（concept ID、过滤器、模型设置）
  • 提取的论断——可供下载（计划随首个预印本发布）
  • 知识图谱——以 Kuzu 数据库转储形式提供

任何人都可以克隆仓库，在新领域上运行流程，并验证我们的结果。欢迎贡献与复现。

在 GitHub 上查看

溯源与可复现性

目录中每条假说都附带完整的溯源记录：它由哪些来源论文推断而来、LLM 从每篇摘要提取的结构化论断、连接该链的桥接逻辑、我们使用的嵌入模型与提示词版本，以及产生最终层级的评分公式。

我们不认为药物再利用工具应是黑箱。我们披露：

  • LLM 与提示词——模型名称与提示词版本（系统提示词每次变更即递增），使任何重跑都逐字节一致
  • 嵌入模型——bge-m3，1024 维，最大长度 8192——仅用于 L1 相关性过滤，绝不用于假说评分
  • 评分代码——精确公式 score = min((log(ab+1)+log(bc+1)) · novelty / 10, 1)，若不存在直接 A→C 证据则 novelty = 1.0，否则 0.7/(direct+1)
  • 来源论文——完整 PMID、DOI、标题、期刊、发表日期，以及角色标签（药物→媒介 或 媒介→结果）
  • 流程运行——产生该行的编排器调用的 git 提交、命令、主机、状态与时间戳
  • 完整性自披露——每条记录上的徽章声明它是在生成时实时捕获、事后从数据库状态回填，还是存在无法弥补的缺口

示例：查看 auranofin → TDP-43 → ALS 的完整记录。其背后的 JSON 可从面板底部的按钮下载；你可以在自己的数据上复现我们的分析。

在 GitHub 上查看溯源模式 →

如何引用

若你在手稿、报告或基金申请中引用 Robertium，请使用下面的引用。假说目录已在 Zenodo 上以永久 DOI 存档。带有完整方法学与验证的正式预印本正在准备中。

Trofimov, D. (2026). Robertium hypothesis catalog: cross-domain drug repurposing candidates from biomedical literature (Version 1.0.0) [Data set]. Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.20110977

源代码：github.com/routewise96/robertium · 网页界面：robertium.com

合作、数据访问或方法学问题：daniel@robertium.com