Méthodologie

Le pipeline s'exécute de bout en bout sur dix domaines thérapeutiques. Chaque étape est reproductible indépendamment : même entrée, même sortie. Les chiffres ci-dessous reflètent le corpus actuel.

Chaque résumé est traité par un LLM avec un vocabulaire contrôlé de 18 prédicats (inhibits, downregulates, associated_with, sensitizes_to, etc.) et 10 types d'entités (drug, gene, protein, pathway, phenotype, disease, biomarker, organism, cell_type, technique). Le modèle renvoie du JSON avec validation stricte du schéma.

{
  "subject": "verteporfin",
  "subject_type": "drug",
  "predicate": "downregulates",
  "object": "EGFR",
  "object_type": "gene",
  "context": "EGFR-mutant glioblastoma",
  "polarity": "positive",
  "confidence": 0.85
}

Sur les 167 145 articles du corpus actuel, nous extrayons en moyenne 3,0 affirmations par résumé passant le filtre L1 de pertinence biomédicale. Total : 270 791 affirmations structurées sur dix domaines thérapeutiques. Toutes les affirmations sont liées aux PMID sources pour vérification.

Pour découvrir des candidats au repositionnement, nous appliquons le modèle de découverte fondée sur la littérature (LBD) de Don R. Swanson. Un médicament A peut être repositionné pour une maladie C s'il existe un médiateur B tel que A agit sur B et B est associé à C, mais A et C n'ont aucune co-mention directe dans la littérature.

Robertium fait actuellement émerger des hypothèses où :

• la preuve directe A→C est nulle ou minimale
• A→B et B→C ont chacun au moins un article évalué par les pairs à l'appui
• le médiateur B est une entité biologique pertinente (gène, protéine, voie)

Chaque hypothèse est notée par une combinaison logarithmique des comptes de preuves A→B et B→C, avec des bonus pour les chaînes à preuves multiples.

Robertium impose une contrainte de nouveauté stricte sur les hypothèses qu'il fait émerger. Tout candidat dont la connexion médicament → résultat apparaît déjà comme une affirmation directe dans plus d'un article est filtré (max_direct_evidence = 1, voir src/robertium/graph/repurposing.py:192). Ce n'est pas un paramètre à ajuster — c'est le prérequis de Swanson (1986) pour la découverte cachée fondée sur la littérature.

Le catalogue sur /hypotheses exclut donc explicitement les repositionnements les plus connus : ketamine → dépression résistante au traitement, metformin → maladie d'Alzheimer, valproate → trouble bipolaire, et d'autres dont le lien médicament → résultat a accumulé des chaînes de citations directes au fil de décennies de recherche clinique. Ces cas ont été filtrés au moment de la construction.

Ce que vous voyez à la place, ce sont des connexions que la littérature publiée ne rend pas encore explicites par citation directe — des chaînes médicament → médiateur → résultat où les deux moitiés vivent dans des pools de littérature distincts qui se citent rarement. C'est la proposition de valeur de Robertium : la précision de la nouveauté, pas la reproduction de repositionnements connus. Voir /benchmark pour une validation empirique de ce cadrage sur 50 repositionnements historiques vérifiés.

Chaque hypothèse de qualité est enrichie de deux signaux externes afin qu'un chercheur sache immédiatement à quel type de candidat il a affaire.

• Statut d'essai clinique (via l'API publique ClinicalTrials.gov v2). Pour chaque paire médicament–résultat, nous lançons une requête et classons le résultat en active, completed, preclinical_only, none ou unknown (quand le nom du médicament est une combinaison, un identifiant ou autrement non recherchable). Quand des essais existent, les trois premiers NCT IDs sont liés depuis la vue détaillée de l'hypothèse.
• Statut littérature (via PubMed E-utilities). Deux requêtes sont lancées par hypothèse : une co-mention directe "{drug}"[tiab] AND "{outcome}"[tiab] et la même requête restreinte à repurposing/treatment/therapy. Le résultat est classé en reproduces_known (≥5 mentions de type repositionnement), partial_evidence, novel_signal (aucune mention de repositionnement et pas plus de deux co-mentions) ou unknown.

Cela permet au catalogue de distinguer les hypothèses qui reproduisent des associations connues (un test de cohérence de la méthodologie) des signaux véritablement inédits qui méritent investigation. La combinaison signal inédit + aucun essai clinique est le meilleur point de départ : ce sont des candidats que Robertium a fait émerger et que personne ne semble avoir suivis.

L'enrichissement est limité en débit (5 req/s pour ClinicalTrials.gov, ~2,5 req/s pour PubMed sans clé API), idempotent, et ne s'exécute que sur les hypothèses de qualité.

Robertium est une infrastructure de recherche, pas un outil de décision clinique. Les hypothèses générées requièrent une revue d'experts et une validation expérimentale. Limites connues :

• Résolution d'entités. La fusion lexicale fait que « EGFR » et « Epidermal Growth Factor Receptor » restent des nœuds distincts dans le graphe actuel. Une normalisation basée sur UMLS est prévue.
• Bruit d'extraction. Le LLM extrait parfois des mentions secondaires comme affirmations primaires (par ex. un médicament du bras témoin plutôt que le médicament étudié). La précision n'a pas été évaluée systématiquement ; des vérifications manuelles des hypothèses les mieux notées suggèrent que la majorité capturent des relations médicament–cible significatives, mais une mesure rigoureuse de précision/rappel est prévue avec le premier préprint.
• Filtres de médiateurs et de vocabulaire de médicaments. Le classement des hypothèses intègre désormais un filtre de spécificité du médiateur qui exclut les cytokines inflammatoires génériques (TNF-α, IL-6, NF-κB) et les médiateurs de voie triviaux (inflammation, cell death, autophagy), plus un filtre de vocabulaire qui retire les extraits botaniques et les nano-formulations indéfinies. Voir classify_outreach_quality.py dans le dépôt public pour la logique complète.
• Extensions d'auto-validation (mai 2026). La revue manuelle des 20 meilleures hypothèses à haute confiance a fait apparaître plusieurs catégories de noms de médicaments non exploitables comme candidats au repositionnement, depuis ajoutées à l'ensemble exclu : traceurs d'imagerie TEP (par ex. PBB3, 18F-PI-2620), échantillons biologiques (par ex. ALS-CSF), interventions chirurgicales ou par dispositif (par ex. stimulation cérébrale profonde, ultrasons focalisés), codes de recherche pharmaceutique internes sans nom commun approuvé (par ex. WSD-0922, ABBV-221), mélanges vagues de produits naturels (par ex. « active components », combinaisons jointes par des barres obliques), et constructions peptidiques identifiées par des lettres grecques ou des identifiants de type LIR/TP53INP. Les médicaments de ces catégories sont des mentions valides dans la littérature mais ne sont pas des choses qu'un chercheur peut repositionner, donc les exclure améliore la qualité du reste du catalogue.
• Le filtre A→C direct est heuristique. Une hypothèse avec une co-mention directe peut rester inédite si la co-mention est incidente. Nous les faisons émerger sans les exclure automatiquement.

Nous documentons ces limites ouvertement. Les améliorations de la méthodologie se font en public — voir les issues actuelles sur GitHub.

Si vous référencez Robertium dans un manuscrit, une présentation ou une demande de subvention, veuillez utiliser la citation ci-dessous. Le catalogue d'hypothèses est archivé sur Zenodo avec un DOI permanent. Un préprint formel avec méthodologie et validation complètes est en préparation.

Code source : github.com/routewise96/robertium · Interface web : robertium.com

Pour collaborations, accès aux données ou questions de méthodologie : daniel@robertium.com