Методология

Пайплайн работает сквозным образом по десяти терапевтическим областям. Каждый этап независимо воспроизводим: тот же вход — тот же выход. Числа ниже отражают текущий корпус.

Каждая аннотация обрабатывается LLM с контролируемым словарём из 18 предикатов (inhibits, downregulates, associated_with, sensitizes_to и т. д.) и 10 типов сущностей (drug, gene, protein, pathway, phenotype, disease, biomarker, organism, cell_type, technique). Модель возвращает JSON со строгой валидацией схемы.

{
  "subject": "verteporfin",
  "subject_type": "drug",
  "predicate": "downregulates",
  "object": "EGFR",
  "object_type": "gene",
  "context": "EGFR-mutant glioblastoma",
  "polarity": "positive",
  "confidence": 0.85
}

По 167 145 статьям текущего корпуса мы извлекаем в среднем 3,0 утверждения на аннотацию, прошедшую L1-фильтр биомедицинской релевантности. Всего: 270 791 структурированное утверждение по десяти терапевтическим областям. Все утверждения связаны с исходными PMID для проверки.

Чтобы находить кандидатов на перепрофилирование, мы применяем модель основанного на литературе поиска (LBD) Дона Свенсона. Препарат A может быть перепрофилирован для болезни C, если существует посредник B такой, что A влияет на B, а B связан с C, но A и C не имеют прямого совместного упоминания в литературе.

Robertium сейчас выявляет гипотезы, где:

• прямых доказательств A→C ноль или минимум
• и A→B, и B→C имеют хотя бы одну подтверждающую рецензируемую статью
• посредник B — осмысленная биологическая сущность (ген, белок, путь)

Каждая гипотеза оценивается логарифмической комбинацией числа доказательств A→B и B→C, с бонусами за цепочки с множественными доказательствами.

Robertium налагает строгое ограничение новизны на выявляемые гипотезы. Любой кандидат, где связь препарат → исход уже встречается как прямое утверждение более чем в одной статье, отфильтровывается (max_direct_evidence = 1, см. src/robertium/graph/repurposing.py:192). Это не настраиваемый параметр — это предпосылка Свенсона (1986) для основанного на литературе скрытого поиска.

Поэтому каталог на /hypotheses намеренно исключает самые известные перепрофилирования: ketamine → устойчивая к лечению депрессия, metformin → болезнь Альцгеймера, valproate → биполярное расстройство и другие, чья связь препарат → исход накопила прямые цепочки цитирований за десятилетия клинических исследований. Эти случаи отфильтрованы на этапе построения.

Вместо этого вы видите связи, которые опубликованная литература ещё не делает явными через прямое цитирование — цепочки препарат → посредник → исход, где две половины живут в разных пулах литературы, редко цитирующих друг друга. В этом ценность Robertium: точность новизны, а не воспроизведение известных перепрофилирований. См. /benchmark для эмпирической проверки этого подхода на 50 проверенных исторических перепрофилированиях.

Каждая гипотеза outreach-качества обогащается двумя внешними сигналами, чтобы исследователь сразу понимал, с каким кандидатом имеет дело.

• Статус клинических испытаний (через публичный API ClinicalTrials.gov v2). Для каждой пары препарат–исход мы выполняем запрос и относим результат к active, completed, preclinical_only, none или unknown (когда имя препарата — комбинация, идентификатор или иначе не поддаётся поиску). Когда испытания есть, три верхних NCT ID ссылаются из развёрнутого вида гипотезы.
• Статус в литературе (через PubMed E-utilities). На гипотезу выполняются два запроса: прямое совместное упоминание "{drug}"[tiab] AND "{outcome}"[tiab] и тот же запрос, ограниченный темой repurposing/treatment/therapy. Результат относится к reproduces_known (≥5 упоминаний в духе перепрофилирования), partial_evidence, novel_signal (нет упоминаний перепрофилирования и не более двух совместных упоминаний) или unknown.

Это позволяет каталогу отличать гипотезы, воспроизводящие известные ассоциации (проверка вменяемости методологии), от по-настоящему новых сигналов, заслуживающих изучения. Сочетание новый сигнал + нет клинических испытаний — самая полезная отправная точка: это кандидаты, которых Robertium выявил и которыми, похоже, ещё никто не занялся.

Обогащение ограничено по частоте (5 запросов/с для ClinicalTrials.gov, ~2,5 запросов/с для PubMed без API-ключа), идемпотентно и выполняется только для гипотез outreach-качества.

Robertium — это исследовательская инфраструктура, а не инструмент клинических решений. Сгенерированные гипотезы требуют экспертной проверки и экспериментальной валидации. Известные ограничения:

• Разрешение сущностей. Лексическое объединение означает, что «EGFR» и «Epidermal Growth Factor Receptor» в текущем графе по-прежнему разные узлы. Нормализация на основе UMLS запланирована.
• Шум извлечения. LLM иногда извлекает вторичные упоминания как первичные утверждения (например, препарат группы контроля вместо целевого). Точность систематически не оценивалась; ручные выборочные проверки топ-гипотез показывают, что большинство отражают осмысленные связи препарат–мишень, но строгое измерение precision/recall запланировано вместе с первым препринтом.
• Фильтры посредников и словаря препаратов. Ранжирование гипотез теперь включает фильтр специфичности посредника, исключающий общие воспалительные цитокины (TNF-α, IL-6, NF-κB) и тривиальные посредники-пути (inflammation, cell death, autophagy), плюс фильтр словаря препаратов, удаляющий растительные экстракты и неопределённые нано-формуляции. Полная логика — в classify_outreach_quality.py в публичном репозитории.
• Расширения самовалидации (май 2026). Ручной обзор топ-20 высокодостоверных гипотез выявил несколько категорий имён препаратов, не пригодных как кандидаты на перепрофилирование, которые с тех пор добавлены в исключённое множество: трейсеры для ПЭТ (например, PBB3, 18F-PI-2620), биологические образцы (например, ALS-CSF), хирургические или аппаратные вмешательства (например, глубокая стимуляция мозга, фокусированный ультразвук), внутренние фармацевтические исследовательские коды без утверждённого общего имени (например, WSD-0922, ABBV-221), расплывчатые смеси природных продуктов (например, «active components», объединённые через слэш комбинации) и пептидные конструкции, обозначенные греческими буквами или идентификаторами в духе LIR/TP53INP. Препараты этих категорий — допустимые упоминания в литературе, но не то, что исследователь может перепрофилировать, поэтому их исключение повышает качество остального каталога.
• Фильтр прямой связи A→C эвристический. Гипотеза с одним прямым совместным упоминанием всё ещё может быть новой, если упоминание случайно. Мы показываем такие, но не исключаем автоматически.

Мы открыто документируем эти ограничения. Улучшения методологии происходят публично — см. текущие задачи на GitHub.

Если вы ссылаетесь на Robertium в рукописи, докладе или заявке на грант, используйте цитату ниже. Каталог гипотез заархивирован на Zenodo с постоянным DOI. Готовится официальный препринт с полной методологией и валидацией.

Исходный код: github.com/routewise96/robertium · Веб-интерфейс: robertium.com

По сотрудничеству, доступу к данным или вопросам методологии: daniel@robertium.com