Metodología

Cómo Robertium descubre candidatos al reposicionamiento de fármacos a partir de la literatura biomédica

Robertium lee artículos revisados por pares, extrae afirmaciones estructuradas sobre fármacos, genes y enfermedades, construye un grafo de conocimiento y aplica el modelo ABC de Swanson para descubrir candidatos al reposicionamiento entre dominios no evidentes. El pipeline es open-source y reproducible — cada componente se documenta a continuación.

Traducción asistida por máquina, pendiente de revisión.

Visión general del pipeline

El pipeline se ejecuta de extremo a extremo en diez dominios terapéuticos. Cada etapa es reproducible de forma independiente: misma entrada, misma salida. Los números siguientes reflejan el corpus actual.

Fuentes de datos abiertas

Robertium usa solo literatura biomédica de acceso abierto. Sin artículos de pago, sin conjuntos de datos comerciales. Cada fuente está libremente disponible para cualquiera.

  • OpenAlex — fuente principal del corpus. Obtiene metadatos, resúmenes y DOI de los artículos etiquetados con conceptos biomédicos relevantes. Usamos los concept IDs de OpenAlex (p. ej., C2780596555 para la ELA) para obtener corpus enfocados por dominio de 5 000–10 000 artículos por enfermedad.
  • PubTator (NCBI) — etiquetador de entidades biomédicas. Descarta los artículos sin entidades biomédicas reconocidas (genes, compuestos químicos, enfermedades). Tasa de aprobación típica: 50–80 % por dominio.
  • Extractor de afirmaciones propio — construido sobre un LLM moderno instruction-tuned con un prompt YAML estructurado. Extrae tripletes (sujeto, predicado, objeto) con tipos de entidad, polaridad y puntuaciones de confianza.

Extracción de afirmaciones estructuradas

Cada resumen es procesado por un LLM con un vocabulario controlado de 18 predicados (inhibits, downregulates, associated_with, sensitizes_to, etc.) y 10 tipos de entidad (drug, gene, protein, pathway, phenotype, disease, biomarker, organism, cell_type, technique). El modelo devuelve JSON con validación estricta del esquema.

Ejemplo de afirmación extraída
{
  "subject": "verteporfin",
  "subject_type": "drug",
  "predicate": "downregulates",
  "object": "EGFR",
  "object_type": "gene",
  "context": "EGFR-mutant glioblastoma",
  "polarity": "positive",
  "confidence": 0.85
}

En los 167 145 artículos del corpus actual, extraemos en promedio 3,0 afirmaciones por resumen que pasa el filtro L1 de relevancia biomédica. Total: 270 791 afirmaciones estructuradas en diez dominios terapéuticos. Todas las afirmaciones están enlazadas a sus PMID fuente para verificación.

Grafo de conocimiento

Las afirmaciones se importan a una base de grafos Kuzu. Cada entidad única se convierte en un nodo; cada afirmación, en una arista cuyo predicado es la etiqueta. Las entidades mencionadas en varios dominios se fusionan a nivel léxico (con una migración prevista a una normalización basada en UMLS).

160 955
entidades
únicas
270 791
aristas de
afirmación

Es este grafo compartido lo que hace posible el descubrimiento de hipótesis entre dominios — una proteína implicada tanto en el glioblastoma como en la epilepsia crea un puente entre dos literaturas.

El modelo ABC de Swanson para el reposicionamiento

Para descubrir candidatos al reposicionamiento, aplicamos el modelo de descubrimiento basado en literatura (LBD) de Don R. Swanson. Un fármaco A puede reposicionarse para una enfermedad C si existe un mediador B tal que A afecta a B y B está asociado con C, pero A y C no tienen co-mención directa en la literatura.

A (fármaco) --[affects]--> B (mediador) --[associated_with]--> C (enfermedad)
A → C directo: 0 artículos (inédito)
Indirecto vía B: cadenas de evidencia de varios artículos

Robertium actualmente hace emerger hipótesis donde:

  • la evidencia directa A→C es nula o mínima
  • tanto A→B como B→C tienen al menos un artículo revisado por pares que los respalda
  • el mediador B es una entidad biológica con sentido (gen, proteína, vía)

Cada hipótesis se puntúa mediante una combinación logarítmica de los recuentos de evidencia A→B y B→C, con bonificaciones para las cadenas con evidencia múltiple.

El filtro de novedad

Robertium impone una restricción de novedad estricta sobre las hipótesis que hace emerger. Cualquier candidato cuya conexión fármaco → resultado ya aparezca como afirmación directa en más de un artículo se filtra (max_direct_evidence = 1, ver src/robertium/graph/repurposing.py:192). No es un parámetro que ajustar — es el prerrequisito de Swanson (1986) para el descubrimiento oculto basado en literatura.

Por eso el catálogo en /hypotheses excluye explícitamente los reposicionamientos más conocidos: ketamine → depresión resistente al tratamiento, metformin → enfermedad de Alzheimer, valproate → trastorno bipolar, y otros cuyo vínculo fármaco → resultado ha acumulado cadenas de citas directas durante décadas de investigación clínica. Estos casos se filtraron en el momento de la construcción.

Lo que ves en su lugar son conexiones que la literatura publicada aún no hace explícitas mediante cita directa — cadenas fármaco → mediador → resultado donde las dos mitades viven en grupos de literatura distintos que rara vez se citan. Esa es la propuesta de valor de Robertium: precisión de novedad, no reproducción de reposicionamientos conocidos. Ver /benchmark para una validación empírica de este enfoque sobre 50 reposicionamientos históricos verificados.

Descubrimiento entre dominios

La aplicación más potente del modelo ABC surge cuando varios dominios de enfermedad comparten un mismo grafo. Un fármaco estudiado en el glioblastoma puede compartir una diana molecular con la literatura del cáncer de páncreas — señalando una oportunidad de reposicionamiento no evidente que ninguna revisión de literatura de un solo dominio haría emerger.

osimertinib (lit. glioblastoma) --[inhibits]--> EGFR (proteína)
 --[associated_with]--> pancreatic ductal adenocarcinoma

Osimertinib es un inhibidor de EGFR de tercera generación aprobado por la FDA, usado en el cáncer de pulmón no microcítico y estudiado con frecuencia como candidato en el glioblastoma. EGFR es un conductor oncogénico establecido en el adenocarcinoma ductal de páncreas. Las dos literaturas rara vez se solapan; Robertium hace emerger la conexión automáticamente a través del mediador compartido. Co-menciones directas de osimertinib y PDAC: cero. Cadena indirecta: 3 + 2 artículos de apoyo, puntuación de calidad 0,373.

El orquestador entre dominios analiza los 90 pares direccionales en los diez dominios terapéuticos (glioblastoma, epilepsia, ELA, Alzheimer, cáncer de páncreas, trastorno depresivo mayor, esclerosis múltiple, diabetes tipo 2, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal). Salida bruta: 24 285 hipótesis candidatas. Tras filtrar por mediadores específicos — las citocinas inflamatorias genéricas (TNF-α, IL-6, NF-κB) y los términos de vía triviales (inflammation, cell death, autophagy) se excluyen — y un vocabulario de fármacos limpio (extractos botánicos, nano-formulaciones indefinidas se excluyen), y tras colapsar 279 duplicados de redacción en sus entradas canónicas, 1 618 hipótesis pasan los criterios de calidad, de las cuales 197 se puntúan como de alta confianza y 1 421 como de confianza media. Otros ejemplos del nivel de alta confianza: metformin → α-synuclein → enfermedad de Parkinson (un candidato neuroprotector emergido a través de la cadena-mediador ELA–Alzheimer) y Riluzole → MMP-9 → epilepsia (un fármaco de la ELA que tiende un puente hacia la literatura de las crisis vía la señalización de metaloproteinasas de matriz).

Enriquecimiento de validación

Cada hipótesis de calidad se enriquece con dos señales externas para que un investigador sepa de inmediato ante qué tipo de candidato está.

  • Estado de ensayo clínico (vía la API pública ClinicalTrials.gov v2). Para cada par fármaco–resultado lanzamos una consulta y clasificamos el resultado en active, completed, preclinical_only, none o unknown (cuando el nombre del fármaco es una combinación, un identificador o no es buscable de otro modo). Cuando existen ensayos, los tres primeros NCT IDs se enlazan desde la vista ampliada de la hipótesis.
  • Estado en la literatura (vía PubMed E-utilities). Se lanzan dos consultas por hipótesis: una co-mención directa "{drug}"[tiab] AND "{outcome}"[tiab] y la misma consulta restringida a repurposing/treatment/therapy. El resultado se clasifica en reproduces_known (≥5 menciones de tipo reposicionamiento), partial_evidence, novel_signal (sin mención de reposicionamiento y no más de dos co-menciones) o unknown.

Esto permite al catálogo distinguir las hipótesis que reproducen asociaciones conocidas (una comprobación de cordura de la metodología) de las señales verdaderamente inéditas que merecen investigación. La combinación señal inédita + sin ensayo clínico es el mejor punto de partida: son candidatos que Robertium hizo emerger y que nadie parece haber seguido.

El enriquecimiento está limitado en tasa (5 req/s para ClinicalTrials.gov, ~2,5 req/s para PubMed sin clave API), es idempotente y se ejecuta solo sobre las hipótesis de calidad.

Lo que Robertium no es

Calibrar las expectativas importa tanto como describir las capacidades. Para ser explícitos sobre lo que esta herramienta ofrece y no ofrece:

  • No sustituye a la revisión sistemática. Robertium hace emerger candidatos que merece investigar; la evaluación rigurosa de cualquier hipótesis concreta sigue requiriendo revisión manual de la literatura, valoración experta y verificación de fuentes primarias.
  • No es una herramienta de decisión clínica. Las hipótesis generadas describen conexiones biológicas potenciales, no recomendaciones de tratamiento. No se han validado experimentalmente y no deben influir en la atención a los pacientes.
  • Las hipótesis son puntos de partida, no hallazgos. Una puntuación alta significa que la cadena de evidencia está bien respaldada en la literatura publicada, no que el fármaco funcione para la indicación propuesta. Muchas cadenas con puntuación alta resultarán artefactos de co-mención, evidencia redundante o asociaciones ya conocidas.
  • No es inédito por defecto. Algunas hipótesis emergidas (por ejemplo, los efectos neuroprotectores de la metformin, o el ácido valproico como inhibidor de HDAC) están bien establecidas en la literatura. Robertium reproduce puentes entre dominios conocidos como comprobación de cordura; la evaluación de la novedad requiere experiencia en el dominio.
  • No sustituye a la literatura primaria. Cada hipótesis enlaza a sus PMID fuente; la carga de leer los artículos, evaluar el diseño del estudio y juzgar la plausibilidad biológica recae en el investigador.

Lo decimos explícitamente porque el valor de la herramienta depende de expectativas calibradas — Robertium te ayuda a encontrar candidatos más rápido, no a sustituir el trabajo de evaluarlos.

Calidad y limitaciones

Robertium es infraestructura de investigación, no una herramienta de decisión clínica. Las hipótesis generadas requieren revisión experta y validación experimental. Limitaciones conocidas:

  • Resolución de entidades. La fusión léxica hace que «EGFR» y «Epidermal Growth Factor Receptor» sigan siendo nodos distintos en el grafo actual. Está prevista una normalización basada en UMLS.
  • Ruido de extracción. El LLM extrae a veces menciones secundarias como afirmaciones primarias (por ejemplo, un fármaco del brazo de control en vez del fármaco de interés). La precisión no se ha evaluado sistemáticamente; las comprobaciones manuales de las hipótesis mejor puntuadas sugieren que la mayoría capturan relaciones fármaco–diana significativas, pero está prevista una medición rigurosa de precisión/exhaustividad junto con el primer preprint.
  • Filtros de mediadores y de vocabulario de fármacos. El ranking de hipótesis incorpora ahora un filtro de especificidad del mediador que excluye las citocinas inflamatorias genéricas (TNF-α, IL-6, NF-κB) y los mediadores de vía triviales (inflammation, cell death, autophagy), más un filtro de vocabulario que retira los extractos botánicos y las nano-formulaciones indefinidas. Ver classify_outreach_quality.py en el repositorio público para la lógica completa.
  • Extensiones de autovalidación (mayo de 2026). La revisión manual de las 20 mejores hipótesis de alta confianza reveló varias categorías de nombres de fármacos no accionables como candidatos al reposicionamiento, añadidas desde entonces al conjunto excluido: trazadores de imagen PET (p. ej., PBB3, 18F-PI-2620), muestras biológicas (p. ej., ALS-CSF), intervenciones quirúrgicas o con dispositivos (p. ej., estimulación cerebral profunda, ultrasonido focalizado), códigos internos de investigación farmacéutica sin nombre común aprobado (p. ej., WSD-0922, ABBV-221), mezclas vagas de productos naturales (p. ej., «active components», combinaciones unidas por barras), y construcciones peptídicas identificadas por letras griegas o identificadores de tipo LIR/TP53INP. Los fármacos de estas categorías son menciones válidas en la literatura pero no son cosas que un investigador pueda reposicionar, así que excluirlos mejora la calidad del resto del catálogo.
  • El filtro directo A→C es heurístico. Una hipótesis con una co-mención directa puede seguir siendo inédita si la co-mención es incidental. Las hacemos emerger sin excluirlas automáticamente.

Documentamos estas limitaciones abiertamente. Las mejoras de la metodología ocurren en público — ver las issues actuales en GitHub.

Reproducibilidad

Robertium es open-source bajo licencia MIT. El pipeline completo está en GitHub:

  • Código fuente — github.com/routewise96/robertium
  • Archivos de configuración — configs YAML para cada dominio (concept IDs, filtros, ajustes del modelo)
  • Afirmaciones extraídas — disponibles para descarga (publicación prevista para el primer preprint)
  • Grafo de conocimiento — disponible como volcado de base Kuzu

Cualquiera puede clonar el repositorio, ejecutar el pipeline en un nuevo dominio y verificar nuestros resultados. Contribuciones y replicaciones son bienvenidas.

Ver en GitHub

Procedencia y reproducibilidad

Cada hipótesis del catálogo viene con una traza de procedencia completa: los artículos fuente de los que se infirió, las afirmaciones estructuradas que el LLM extrajo de cada resumen, la lógica de enlace que unió la cadena, el modelo de embeddings y la versión del prompt que usamos, y la fórmula de puntuación que produjo el nivel final.

No creemos que las herramientas de reposicionamiento deban ser cajas negras. Divulgamos:

  • LLM y prompt — nombre del modelo y versión del prompt (incrementada cada vez que cambia el prompt del sistema), para que cualquier reejecución sea idéntica byte a byte
  • Modelo de embeddings — bge-m3, 1024 dimensiones, longitud máx. 8192 — usado solo para el filtrado de relevancia L1, nunca para la puntuación de hipótesis
  • Código de puntuación — la fórmula exacta score = min((log(ab+1)+log(bc+1)) · novelty / 10, 1) con novelty = 1.0 si no existe evidencia directa A→C, en caso contrario 0.7/(direct+1)
  • Artículos fuente — PMID completo, DOI, título, revista, fecha de publicación, más una etiqueta de rol (fármaco→mediador vs mediador→resultado)
  • Ejecución del pipeline — el commit de git, el comando, el host, el estado y las marcas de tiempo de la invocación del orquestador que produjo la fila
  • Autodeclaración de completitud — una insignia en cada traza declara si se capturó en vivo durante la generación, se rellenó retroactivamente desde el estado de la BD, o tiene lagunas irresolubles

Ejemplo: ver la traza completa de auranofin → TDP-43 → ALS. El JSON subyacente se puede descargar desde un botón al pie del panel; puedes reproducir nuestro análisis con tus propios datos.

Ver el esquema de procedencia en GitHub →

Cómo citar

Si referencias Robertium en un manuscrito, presentación o solicitud de subvención, usa la cita de abajo. El catálogo de hipótesis está archivado en Zenodo con un DOI permanente. Está en preparación un preprint formal con metodología y validación completas.

Trofimov, D. (2026). Robertium hypothesis catalog: cross-domain drug repurposing candidates from biomedical literature (Version 1.0.0) [Data set]. Zenodo. https://doi.org/10.5281/zenodo.20110977

Código fuente: github.com/routewise96/robertium · Interfaz web: robertium.com

Para colaboraciones, acceso a datos o preguntas de metodología: daniel@robertium.com